日出江花红胜火：mRNA疫苗行业研究

前言

随着新发突发传染病的不断出现，研发能够快速产业化的疫苗迫在眉睫。使用传统疫苗研发技术研发一种新的候选疫苗平均需10年时间，mRNA技术极大地改变了传统的疫苗开发方法。

Moderna从获得spike protein sequence到启动1期临床仅用了63天时间，主要受益于mRNA疫苗等药物，公司目前市值已突破1500亿美元，一举超越多家世界500强跨国药企。不论是在预防病毒还是在表达任意蛋白方面，mRNA疫苗技术都极具想象力。

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mRNA疫苗药物研发历史

1990年，Wolff等首次报道肌内注射体外转录mRNA至小鼠体内，通过检测发现其可在小鼠体内表达活性，产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种直接注射mRNA的方法能够通过表达特定蛋白，产生免疫反应，这就是mRNA疗法的雏形。

在随后的研究中，虽然动物实验表明了mRNA可以发挥类似疫苗的作用，达到治疗目的。但是受当时技术限制，在稳定性、药物递送、还有安全性等方面存在瓶颈，这种疗法逐渐趋冷，更多研究者转向DNA和替代蛋白领域。

图1. mRNA疫苗发展历史

通过在mRNA序列中引入经修饰的核苷，并开发各种RNA包装和递送系统，这些瓶颈问题基本得到解决。mRNA疫苗作为新型疫苗的研究方向之一，其疫苗平台已基本建立起来。

与其他类型疫苗相比，mRNA疫苗具有独特的优势：

首先，mRNA本身不具备感染性，不能整合入宿主细胞的基因组中，且在其完成蛋白的翻译后会自发降解，不存在感染或基因突变的风险；

其次，mRNA不需要进入细胞核，仅需完成一次跨膜，使抗原的表达更加迅速；

再次，mRNA通过设计、合成的方法即可完成体外的大规模生产，产业化周期短，有利于传染病的防控。

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mRNA疫苗分子设计

mRNA疫苗通常以线性化的DNA为模板通过体外转录获得，mRNA的组成含有几个必要的元件，包括帽子结构( Cap) 、5'UTR 区、编码抗原蛋白的开放阅读框( ope reading frame，ORF) 、3'UTR 区和 Poly( A) 尾结构。

目前，mRNA的构建策略有两个方向：非复制型mRNA（non-amplifying mRNA）和自我复制型mRNA（self-amplifying mRNA，SAM）。非复制型mRNA为了稳定其结构、提高表达效率，以真核细胞mRNA的结构为参照，对mRNA进行了序列修饰。

SAM则是在传统mRNA疫苗编码抗原基因的基础上，又增加了来源于甲病毒的编码复制酶的基因，将编码序列嵌合至带有RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRP）的载体上，通过RdRP对自身mRNA的复制来提高表达效率。

甲病毒基因组为单股正链RNA，基因组包含 5'端帽子结构( m7G) 、非结构基因开放阅读框( ORF) 、结构基因ORF和3'端polyA尾。非结构基因 ORF 编码复制酶复合体，由非结构蛋白nsP1～4组成; 结构基因的表达由亚基因组启动子驱动，编码衣壳蛋白和囊膜蛋白( E1、E2、E3) 等。

nsP1 蛋白具备甲基转移酶和鸟苷酰基转移酶活性，除了负责病毒 mRNA 的加帽过程之外，同时可以发生棕榈酰化修饰，从而将复制复合体靶向膜结构表面，以协助RNA 合成。

nsP2 能够干预细胞凋亡、自噬、RNA 加工、转运、翻译等多条细胞信号转导，这与其解旋酶、磷酸酶和蛋白酶活性有关。

nsP3包含N端macro结构域和甲病毒独特结构域，在囊膜病毒、冠状病毒及肝炎病毒属中高度保守，与复制密切相关。nsP4是RNA 依赖的RNA聚合酶，在复制复合体中负责负链基因组、基因组以及26S亚基因组的合成。

图2. mRNA 疫苗分类

通过对 DNA 模板上的UTR区、Poly( A)尾和体外转录时的Cap、NTP等合 成mRNA的元件进行设计，提高mRNA的稳定性和翻译效率。除了不稳定性外，mRNA的另一个缺点是免疫原性过高，目前的策略是在mRNA分子中掺入修饰过的核苷酸，可显著提高其翻译效率，延长其半衰期，同时达到降低其免疫原性的目的。

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mRNA 疫苗的化学修饰

图3. mRNA疫苗化学修饰方法

3.1 mRNA 疫苗的5’帽子结构设计

5’帽子结构对RNA转录非常重要，天然mRNA通过5’端帽子与真核转录起始因子4E（eIF4E）结合起始翻译，但与mRNA脱帽酶DCP1、DCP2、DCPS结合促进mRNA降解。故5’帽子结构可以促进高效翻译，并保护mRNA不被降解。常用的加帽方法是在体外转录反应中添加一种合成的帽类似物，引入抗脱帽酶降解的帽类似物，可进一步提高翻译效率，降低mRNA降解。

3.2 mRNA 疫苗的Poly(A)尾设计

是否具有Poly(A)尾影响翻译，Poly(A)的长度也影响翻译，天然mRNA的Poly(A)长度是确定的，人工合成中通常用重组Poly(A)聚合酶酶促延伸mRNA进行加尾，导致每种RNA制备物由带有不同长度Poly(A)尾的RNA混合物组成，生物体会偏好天然长度的Poly(A)尾，最佳长度在120-150nt之间。通过对Poly(A)尾进行碱基优化，抑制poly（A）特异性核酸酶的去腺苷酸化，降低mRNA降解。

3.3 mRNA 疫苗的5’-和3’-UTRs设计

mRNA的5’-和3’-UTRs对招募RNA结合蛋白和microRNA都有重要作用。加入含有调节序列元件的5’-和3’-UTRs可以优化mRNA的翻译和胞内稳定性，如需要限制蛋白质产生的持续时间，也可以通过将富含A、U的元件掺入3’-UTR中来实现。

3.4 mRNA 疫苗的编码区域设计

通过密码子优化可以提高翻译效率。用同义频繁使用的密码子替换稀有密码子可提高翻译效率，因为重复使用相同的tRNA会加速翻译。碱基修饰也影响mRNA的胞内稳定性，将mRNA的尿苷用假尿苷替换，可以降低2’,5’-寡核苷酸合成酶的活性，该酶通过Rnase L调控RNA降解，同时可以降低蛋白酶R的活性，该酶与mRNA翻译抑制相关。

表1. 密码子替换表

3.5 mRNA 疫苗的化学修饰

mRNA通过刺激Toll样受体TLRs(TLR3、TLR7、TLR8)能激活细胞先天免疫系统，但使用核苷类似物合成的转录产物大部分TLR不再被激活，如假尿苷(Ψ)、5-甲基胞苷(m5C)、N6-甲基腺苷(m6A)、5-甲基尿苷(m5U)和2-硫尿苷(s2U)。

例如：由于mRNA在转录后由无需模板的尿苷化过程形成3'端的尿苷酸尾，能够被尿苷酸特异性核酸酶Dis3L2识别，引发3'-5'端降解，而尿嘧啶类似物可以避免这种降解，目前尿嘧啶类似物在核苷酸修饰中较为常见。此外含有核苷酸类似物mRNA在体内翻译时可解决mRNA作为抗原的免疫原性过高、易被降解等问题，有望发展成为一种用于基因替换和疫苗接种的新的治疗工具。

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递送系统

mRNA疫苗需要进入细胞质，随后在细胞内被翻译成目的蛋白。因此，涉及如何把mRNA递送进入细胞的问题。在体外试验中，mRNA疫苗的递送通常采用电穿孔的方法，将抗原mRNA电转进入患者自体的DC细胞，这已经被用于癌症免疫治疗。

mRNA疫苗在人体内顺利地被递送进入细胞是其发挥作用的基本保障，这一过程存在一定挑战。

首先，血液和组织中无处不在的RNA酶是mRNA进入细胞的重要障碍，mRNA极有可能在进入细胞之前被快速降解；

其次，mRNA需要穿过带负电荷的磷脂双分子层结构的细胞膜才可进入细胞内部。只有小于1000Da的分子可以在细胞膜上被动扩散，而裸mRNA作为一种分子量较大且带负电荷的分子，没有载体几乎不可能进入细胞。

因此，mRNA通常被制备成纳米粒子，纳米粒子进入细胞的机制取决于其大小，小于200nm的颗粒被网格蛋白介导的胞吞作用所吸收，而粒径较大的颗粒主要依靠膜穴样凹陷途径进细胞。目前mRNA疫苗的递送系统主要是脂质体纳米粒子递送系统。

图4. LNP结构示意图

脂质纳米颗粒(LNPs)是最先进的传递系统，最初在siRNA的递送中被证明是安全有效的。LNP主要包括PEG脂质、辅助磷脂、胆固醇和可电离的阳离子脂质、阴离子脂质5部分。PEG脂质负责调节脂溶性水溶性等成药性，最重要的是可电离磷脂，每家公司都有各自独立专利保护的分子，并且可电离磷脂直接影响了LNP进入细胞质后的逃逸效率。胆固醇主要负责维持颗粒结构，辅助磷脂负责填充颗粒和包括mRNA。在脂质载体中，阳离子脂质在细胞递送、内涵体逃逸中起关键作用，Moderna用的阳离子脂质是SM-102，BioNTech和CureVac用的都是ALC-0315。

表2. mRNA疫苗递送技术

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mRNA疫苗在传染病领域的应用

5.1 流感疫苗

流感疫苗是首个尝试将mRNA用于疾病预防的疫苗。由于流感病毒的血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）极易发生变异，尚无广谱性疫苗可对抗突变的病原体，因此，建立一个相对简单、快速产业化的疫苗平台有利于应对病毒突变，控制疾病流行。

Moderna公司的mRNA-LNPs率先完成了H7N9和H10N8流感疫苗的I期临床试验（NCTO3345043，NCT03076385），经肌肉免疫两针，间隔3周，H7N9的免疫剂量为25ug时，HAI滴度≥1：40的阳转率为96.3%，MN滴度≥1：20的阳转率为100%；H10N8的免疫剂量为100ug时，HAI滴度≥1：40的阳转率为100%，MN滴度≥1：20的阳转率为87.0%，两疫苗均无严重不良反应，获得了良好的免疫耐受和体液免疫效果，但未诱导出细胞免疫。

图5. H7N9和H10N8流感疫苗的I期临床试验结果( a/b H7N9流感疫苗临床试验结果，c/d H10N8流感疫苗临床试验结果 )

5.2 狂犬病疫苗

CureVac公司研制的狂犬病疫苗CV7201已完成I期临床试验（NCTO2241135）。该疫苗是应用与流感疫苗相同的mRNA疫苗设计平台，将编码糖蛋白（RABV-G）的mRNA与鱼精蛋白混合形成复合物。临床前研究显示，该疫苗对小鼠和猪表现出了良好的免疫原性和保护效果，临床试验采取了皮下和肌肉两种免疫方式，共免疫3次。

在安全性评价方面，大部分受试者出现了局部或全身不良反应，其中有3例严重不良反应，该临床试验认为其安全性在可接受范围内。在有效性评价方面，仅皮下无针注射方式免疫时阳转率可达76%，第42天，特异性CD4+T细胞增加，免疫效果受免疫方式影响严重。

利用CureVac公司RNActive疫苗平台构建的RABV-GmRNA-LNPs疫苗，单次免疫0.5和5ug，小鼠可100%阳转，且CD4+、CD8+T细胞免疫也达较高水平；单次免疫10ug，非人灵长类动物也达到类似的免疫效果，该候选疫苗已进入I期临床入组阶段（NCT03713086）。

5.3 寨卡疫苗

Moderna公司的非复制型mRNA-LNPs疫苗已完成I期临床试验（NCT03014089），结果尚未发布；另一针对黄病毒属病毒血清阳性和阴性人群的I期临床正在入组（NCT04064905）。该疫苗的临床前研究显示，对mRNA进行修饰后，免疫AG129和C57BL/6小鼠，可诱导出强效的中和抗体（EC，可达1/100000），且无病毒血症出现。

5.4 新型冠状病毒疫苗

目前，已有两款新冠mRNA疫苗被纳入WHO紧急使用名单，即BioNTech/辉瑞的BNT162b2和Moderna研发的mRNA-1273。其中BNT162b2在预防新冠病毒感染方面的有效性为95%，针对65岁以上成年人的有效性超过94%。mRNA-1273的保护率约为94.1%，对65岁及以上的人群的有效保护率为86.4%。CureVac的第一代新冠mRNA疫苗CVnCoV进展较慢，2021年6月16日公布的IIb/III期临床数据显示，该疫苗安全性达到了预定目标，但有效保护率约为47%，未达到设定目标，这一结果被认为和病毒变异有关。

表3 .mRNA疫苗保护效力汇总

5.5 其他疫苗

还有多种预防病毒的mRNA疫苗在临床前及临床研究阶段也取得了较好的结果。其中，Modena公司的人巨细胞病毒疫苗编码五聚体复合物不同亚基（gH、gL、UL128、UL130、UL131A）和糖蛋白B的mRNA分别与LNPs复合，形成含有6种mRNA-LNPs复合物的人巨细胞病毒疫苗，该疫苗免疫小鼠和非人灵长类动物均表现出长效的中和抗体水平，且对小鼠可诱导出多种抗原的T细胞免疫应答，目前该疫苗也已完成1期临床试验（NCTO3382405），进入Ⅱ期临床入组阶段（NCTO4232280）。

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mRNA疫苗在肿瘤领域的应用

癌症疫苗是治疗恶性肿瘤的有前途的替代策略，癌症疫苗可以被设计成靶向优先在癌细胞中表达的肿瘤相关抗原，例如生长因子相关，或由于体细胞突变导致的恶性细胞特有的抗原，这些新表位已被作为人类mRNA疫苗的新靶点，大多数癌症疫苗是治疗性的，而不是预防性的，通过寻求刺激细胞介导的反应，能够清除或减少肿瘤负担。

在诱导潜在的免疫反应中，DCs发挥着关键的作用，他们能指导细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞，形成强大的抗肿瘤武器，能够攻击肿瘤细胞。mRNA可以在离体或细胞原位将DCs工程化。对于离体方式，将病人身上分离的前体DC激活形成成熟的DCs，其装载编码抗原的mRNA并被再次注射到病人体内。

表4. 以DC细胞为载体的mRNA疫苗临床试验结果

此外，mRNA还被转染到其他免疫细胞中以产生癌症疫苗，如朗格汉斯细胞（LC），细胞毒性T淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞。LC是皮肤中DC的一类。多项研究表明，LC在诱导细胞毒性淋巴细胞（CTL）反应方面非常显著。使用基于LC的癌症疫苗进行黑色素瘤或骨髓瘤治疗的临床试验正在进行中（NCT01995708，NCT01456104）。

此外，可以通过对T细胞和NK细胞转染编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA，促进抗原结合和细胞激活，从而识别并杀死在细胞表面表达这些抗原的肿瘤细胞。据报道，CAR策略在几种动物肿瘤模型中均有效，并且已进入临床试验（NCT01355965，NCT03415100）。

mRNA疫苗和其他抗肿瘤疗法如化学疗法、抗体等的合理联合应用可以提高整体疗效的治愈率。联合疗法提高整理疗效的有效率主要基于三种主要机制：增强免疫反应，保持肿瘤相关的免疫抑制，减少肿瘤负担并增加肿瘤细胞的免疫敏感性。

表5. 部分联合疗法与单药结果对比

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mRNA疫苗罕见病领域的应用

多种罕见病的发生是由于基因突变导致的错误表达或功能丧失，mRNA疫苗可在体内产生治疗性抗体和功能性蛋白，在罕见病治疗领域有很大的想象空间。在囊性肺纤维化（CF）患者中，用于产生功能性的囊性纤维化跨膜转导调节剂（CFTR）蛋白有缺陷，Translate Bio的CF mRNA治疗目前正在进行I期临床研究，使其成为第一家进行mRNA介导治疗人类罕见遗传疾病的公司（NCT03375047）。

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mRNA疫苗的产业发展

8.1国外代表性mRNA疫苗研发公司介绍

新冠疫情带火了mRNA疫苗产业，该赛道的融资、并购事件也日趋火热，部分标的估值令人咂舌。Moderna、BioNTech/Pfizer、CureVac已经炙手可热，在此不作过多赘述，另外选取5家代表性公司作简要介绍。

（1）Tidal Therapeutics

Tidal Therapeutics是一家临床前生物技术公司，总部设在美国马萨诸塞州前桥市的共享实验室机构LabCentral。Tidal Therapeutics利用一种新的基于mRNA的方法，在体内重新编程免疫细胞。这项技术是基于其专有的纳米颗粒，这种纳米颗粒能够传递mRNA信息来重新编程体内的免疫细胞。这项技术能选择性地将mRNA递送至体内指定类型的细胞中，最初的应用是针对特定类型的免疫细胞。

这种体内方法（in-vivo）旨在提供与当前体外方法（ex-vivo）相似的疗效，其中免疫细胞经过基因修饰以增强其治疗特性（例如表达嵌合抗原受体CAR的T细胞），具有提高安全性和重复给药的潜力。

今年4月，疫苗巨头赛诺菲成功将Tidal Therapeutics收入麾下，交易涉及1.6亿美元预付款，以及在实现某些里程碑后应支付的至多3.1亿美元款项。

（2）TranslateBio

TranslateBio是一家领先的 mRNA 治疗公司，其专有的 mRNA 治疗平台MRTTM已经开发了十多年，最初是在Shire，2016年后在TranslateBio。临床阶段肺部候选产品 MRT5005 正在一项正在进行的 1/2 期临床试验中被评估为囊性纤维化 (CF) 的吸入疗法。其他肺部疾病正在利用我们专有的肺部输送平台的发现阶段研究项目中进行评估。

今年7月，赛诺菲正式宣布斥资32亿美元收购美国生物科技公司TranslateBio。

（3）AmpTec

AmpTec是一家德国mRNA合同开发及制造服务商，公司自1998年开始提供IVT-RNA服务，可使用差异化的基于PCR技术进行mRNA制造，具有均匀性、纯度、活性和灵活性等优点。除了专门研究mRNA技术外，AmpTec还从事诊断业务，该业务专注于生产用于体外诊断的定制长链非编码RNA和DNA。

今年1月，德国默克宣布并购AmpTec以增强其mRNA研发和生产能力。

（4）Orna Therapeutics

Orna Therapeutics是全球首家利用环状 RNA （circRNA） 技术开发新疗法的公司，用于治疗癌症、自身免疫病、再生医学、遗传性疾病。Orna Therapeutics利用工程化手段制造出了一种具有高效编码蛋白质潜力的环状 RNA——oRNA，oRNA可以在真核细胞中高效且稳定地表达蛋白质。

Alex Wesselhoeft和Dan Anderson最早提出并证明 oRNA 概念，基于相关研究，二人和Raffaella Squilloni联合创办了Orna Therapeutics，推动其环状RNA研究成果落地转化、开发环状RNA疗法。经过优化的环状 RNA 的蛋白质表达量很高，半衰期更长，在某些情况下，其表达蛋白的稳定性远远超过了未修饰的和核苷修饰的线性 mRNA。

2019年，Orna Therapeutics获得MPM Capital、Taiho Ventures、F2 Ventures等领投8000万美元A轮融资。

（5）eTheRNA

eTheRNA是2013由布鲁塞尔自由大学（Vrije Univresiteit Brussel, VUB）独立出的基于mRNA免疫治疗的初创公司。2015年获得VUB的TriMix技术的全球独家授权，该技术来自于Kris Thielemans教授的研究工作，同时他也做为科学创始人参与到公司的组建中。Kristiann Thielemans 是世界著名免疫学家，研究领域涉及肿瘤免疫，DC细胞疫苗，mRNA疫苗，发表过300多篇相关论文，治疗领域涉及肿瘤免疫和感染性疾病等。

依赖mRNA修饰技术和纳米脂质体载体技术，2016年eTheRNA获得2400万欧元A轮融资，投资人包括了欧洲老牌生物产业投资基金Life Science Partners和Boehringer Ingelheim Venture Fund。2020年获得EUR 34M的B轮融资，新加入投资人包括远大医药和法国巴黎富通银行。eTheRNA进展最快的黑色素瘤项目处于临床二期，申请加速审批。

8.2国内代表性mRNA疫苗研发公司介绍

中国在mRNA疫苗领域较国外起步较晚，但无论通过与国外头部公司合作或自研，即将有国产mRNA疫苗产品上市。在此选取5家代表性企业简要介绍。

（1）艾博生物

艾博生物是一家专注于mRNA药物研发的创新型生物医药公司，该技术可通过mRNA的指令使得人体成为自身蛋白药物的加工厂，从而达到治疗或预防疾病的目的。根据公开资料，艾博生物依托自身在核酸药物研发方面的经验和优势，建立了集mRNA设计，制剂研发及大规模生产的平台，为mRNA技术在药物方面的转化提供了坚实的基础。

目前，艾博生物已经建立了丰富的产品管线，治疗领域涵盖肿瘤免疫、传染病防治、各种由于蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等等。艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新冠mRNA疫苗已进入Ⅲ期临床，该疫苗可在2℃~8℃以下保存至少 6 个月，常温环境下也能储存7日。

（2）斯微生物

斯微生物成立于2016年，致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线，拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。

斯微生物具有自主知识产权的LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。

（3）嘉晨西海

嘉晨西海成立于2019年，2021年2月宣布完成过亿元人民币A轮融资。该公司致力于开发基于mRNA平台的创新型药物，嘉晨西海基于自复制mRNA的核心平台技术处于国际领先水平，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，尤其是在肿瘤免疫治疗方面有独特的优势。

目前在几个应用方向上的产品研发进展顺利，部分产品已经进入临床申报阶段。2020年6月30日，欧林生物宣布与嘉晨西海采用mRNA技术合作研发新型冠状病毒疫苗。目前，正在中国医学科学院医学生物学研究所进行免疫原性和攻毒实验。2021年7月9日，天境生物宣布将与嘉晨西海展开项目合作，通过颠覆性技术平台研发新一代创新大分子药物，进一步加强公司创新药管线的全球竞争力。

2021年7月18日，康泰生物全资子公司民海生物宣布与嘉晨西海签署了《战略合作协议》，双方就使用mRNA平台技术在人用传染病疫苗项目领域开展合作，共同研发、申报、生产mRNA平台技术在人用传染病疫苗方向的产品。

2021年7月19日，君实生物与mRNA新锐公司嘉晨西海宣布达成战略合作协议，将共同设立合资公司，在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的新药项目。

（4）丽凡达生物

丽凡达生物成立于2019年，拥有自主mRNA生产和药物递送平台，但早在2017年，已开展mRNA技术研发工作，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利，聚焦在传染病疫苗、肿瘤治疗、肝脏疾病治疗等领域。

丽凡达生物在疾病预防、肿瘤免疫学、蛋白补充、美容等多领域布局了9条管线，其中最快进展管线仍为新冠肺炎mRNA疫苗，已于2021年3月16日获批进入临床I期，拟在树兰（杭州）医药开展。其余管线包括狂犬病疫苗、手足口病疫苗、难治性实体瘤治疗、辅助生殖及罕见病治疗、抗皱治疗等，均处于临床前研究状态，其中以狂犬病疫苗研发进程更快。

（5）深信生物

深圳深信生物科技成立于 2019 年 11 月，创始人李林鲜博士师从Moderna 创始人Robert Langer 教授，在 mRNA 特别是 LNP 递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，曾为数家全球大型生物制药厂商 mRNA 技术及产品研发应用提供载体技术支持。

在业务规划层面，深信生物主要在感染性疾病预防疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂四大方向构建研发管线，目前该公司多个管线同步进行中。深信生物现有 3500 平米研发空间和 2500 平米的中试车间，并已组建近百人的研发及 CMC 团队，其中包括数名拥有 GSK、辉瑞等知名药企多年从业经验的高级管理人员。

在技术层面上，深信生物在研发方法、递送路径等方面与国际mRNA 研发三巨头（Moderna/BioNtech/Curevac）保持同步，其独有知识产权的LNP递送平台，可以满足不同类型的mRNA药物对递送的需求，是国际上少数拥有mRNA递送技术核心的公司，处于国际领先水平。目前，该公司已经构建了近5000个LNP 库，可用于筛选适用于不同治疗场景的 LNP载体。

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mRNA疫苗产业面临的机会和挑战

与传统疫苗相比，mRNA 疫苗优势明显：

（1）可以表达任意种类的蛋白，如天然蛋白、抗体、病毒蛋白等，可突破现有专利和菌株等方面的限制，并且可以同时表达多个蛋白，有望开发出多价苗、联苗等疫苗；

（2）通过表达肿瘤相关抗原，引起较强的体液免疫与细胞免疫，且安全性较高，成熟的制剂技术如核苷酸修饰等可调控核酸疫苗表达抗原的能力，以此来调整体液免疫和细胞免疫之间的平衡；

（3）生产周期较短，3 个月内即可完成 GMP 生产及 QC，可以应对大规模突发性传染病；

（4）研发成功后可以快速开发出同一给药系统的更多系列产品，为通用的平台型技术，不易因批次间的变化而造成不必要的批次损失。此外，可以共线生产所有产品，既不涉及病原体，也不涉及细胞培养或发酵体系，因此一个单一的设施可以生产所有的 mRNA 疫苗，共享同一套质量体系、生产设备以及操作人员。

综上所述，mRNA 疫苗有望颠覆传统疫苗研发路径，开启疫苗的新时代。

尽管mRNA疫苗应用前景较为广阔，但其发展面临一些挑战：

（1）mRNA 不稳定，使得其容易被核酸酶降解，mRNA 的不稳定特性对运输、保存也带来一定挑战；

（2）低转化效率和靶向性递送系统仍然是mRNA 疫苗应用的最大挑战。新冠疫情的爆发，大大加速了mRNA疫苗临床研究与应用进程，一批biotech公司通过自研或合作模式掌握了产业化相关核心技术。经此一役，mRNA疫苗产业进入快速发展的黄金期。

参考文献

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END

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图文编辑 | 彭庶文

文章撰写 | 高超、王盼、吴昊、刘啸波、焦瑞、程遥、魏欣